Il protagonista della serie è Shawn Spencer, giovane figlio di un ex-poliziotto, che lavora come "consulente sensitivo" con il Dipartimento di Polizia di Santa Barbara. In realtà Shawn non è affatto un sensitivo, ma presenta delle facoltà intuitive talmente elevate (in gran parte dovute agli "allenamenti" del padre nell'infanzia) da convincere della cosa i detective Lassiter e O'Hara. La collaborazione con i due inizia quando Shawn si intromette in un'indagine: i detective sono incuriositi dalle sue intuizioni sul caso, al punto da sospettare che possa esservi coinvolto. Per togliersi dai guai, Shawn inventa la storia dei suoi poteri psichici. In seguito, visto il successo ottenuto, si inventa un lavoro di "investigatore psichico" aprendo con il suo amico d'infanzia Gus un'agenzia a tale scopo (il nome dell'agenzia è Psych, un'abbreviazione di psychic, in inglese sensitivo).

La serie è ambientata nella città costiera di Storybrooke, nel Maine, in cui gli abitanti sono in realtà personaggi di varie fiabe e altre storie che sono state trasportate in una città reale e derubate dei loro ricordi originali dalla Regina cattiva, Regina (Lana Parrilla) che ha usato una potente maledizione ottenuta da Tremotino (Robert Carlyle). Gli abitanti di Storybrooke, di cui Regina è il sindaco, vivono un'esistenza immutabile da 28 anni, ignari del fatto che non stanno invecchiando. L'unica speranza della città è nelle mani di Emma Swan (Jennifer Morrison), la figlia di Biancaneve (Ginnifer Goodwin) e del Principe azzurro (Josh Dallas), che è stata trasportata dalla Foresta Incantata al mondo reale attraverso un albero magico da bambina prima che potesse essere maledetta. In quanto tale, è l'unica in grado di rompere la maledizione e ripristinare i ricordi perduti dei cittadini. Viene aiutata dal figlio, Henry (Jared S. Gilmore), con cui si è stata recentemente riunita dopo averlo dato in adozione alla nascita, e il suo libro delle fiabe intitolato Once Upon a Time che contiene la chiave per rompere la maledizione. Henry è anche il figlio adottivo di Regina, ciò fornisce una fonte di conflitto ed interesse comune tra le due donne.

Alla larga dalla più recente Scientifica e dalle prove del DNA, una detective canadese di Vancouver, perdipiù madre single, si lancia sulle tracce dei serial-killer rispolverando una vecchia tecnica ormai quasi dimenticata dai telefilm procedural: scoprire il movente. Come nella serie degli anni ‘60 “Colombo”, i colpevoli vengono rivelati ad inizio puntata, prediligendo la (ri)costruzione del crimine e l’impulso che ha spinto a commetterlo.

Inizio '900: una giovane donna si allontana dalla sua agiata vita in città e parte verso l'ovest per lavorare come insegnante in un piccolo centro minerario canadese.

Ambientato 51 anni prima degli eventi narrati in Battlestar Galactica (2003), questo prequel esplorerà le vite di due famiglie: i Graystone - tra i quali Daniel, il padre, genio dei computer, Amanda, la madre, un brillante chirurgo, e Zoe, la loro figlia - e gli Adama. Le due famiglie si ritrovano su posizioni opposte riguardo la decisione di creare i Cylon: robot intelligenti che un giorno si ribelleranno e quasi annienteranno la popolazione di Caprica.