Nessun lavoro è più stressante e pericoloso, ma al tempo stesso stimolante e coinvolgente di quello dei vigili del fuoco, soccorritori e paramedici della squadra di Chicago Firehouse 51. La squadra è formata da uomini e donne di eccezionale coraggio, pronti a buttarsi a capofitto nelle situazioni di estremo pericolo, quando tutti gli altri se la danno a gambe. Ma l'enorme responsabilità del loro lavoro comporta anche un pesante tributo a livello personale. Certo da una parte sono compensati da un'eccellente reputazione che fa crescere notevolmente il loro ego, ma dall'altra sono soggetti a una fortissima pressione quando, in una manciata di secondi si trovano a dover prendere decisioni da cui dipende la vita o la morte delle persone che stanno soccorrendo. Inoltre ogni volta si rischia di entrare in conflitto con le decisioni degli altri membri della squadra, con cui occorre operare in perfetta sintonia. Ogni volta che un membro della squadra incappa in un evento dalla tragica conclusione, viene sovrastato da un enorme senso di colpa e rimorso, difficile da elaborare e rimuovere. Quando poi è il momento di agire per soccorrere un compagno, ogni membro della squadra deve riuscire a mettere da parte la propria diversità di vedute, rischiando la propria vita per salvare senza alcuna esitazione quella altrui...

4400 persone trascurate, sottovalutate o in qualche modo emarginate scomparse senza lasciare traccia negli ultimi cento anni sono tutte tornate in un istante, senza essere invecchiate e senza alcun ricordo di ciò che è accaduto loro. Mentre il governo si affretta ad analizzare la potenziale minaccia e contenere la storia, i 4400 stessi devono fare i conti con il fatto che sono stati restituiti con alcune... nuove capacità e con la crescente consapevolezza che potrebbero essere stati tutti riportati indietro in questo tempo per una ragione specifica.