Will, un avvocato gay, e Grace, una arredatrice d'interni, sono migliori amici da tempi immemorabili. Insieme condividono la vita quotidiana e le proprie follie in compagnia della bizzarra Karen Walker e del petulante Jack McFarland.

Mike Baxter è un padre felicemente sposato con tre figlie che si ritrova a essere l’intruso maschio mentre cerca di mantenere la virilità in una casa piena di donne. Per sfuggire ai drammi femminili di casa sua. Mike si rifugia nel caldo e virile abbraccio del suo lavoro all’Outdoor Man, un negozio di articoli sportivi dove lavora come direttore del marketing. Si diletta anche con il vlog dell’Outdoor Man, che usa come pulpito per divulgare le sue opinioni, che spesso non hanno nulla a che vedere con la merce del negozio. Invece di vendere mountain bike o kayak, in qualche modo Mike finisce a blaterare di ambiente, sanità, politica internazionale o qualsiasi altro argomento gli venga in mente.

Christine Campbell è una madre divorziata di 35 anni, proprietaria di una palestra femminile. A seguito della fine del matrimonio durato 10 anni, Christine cerca sempre di rimanere in buoni rapporti con tutti, come Marly (Tricia O’Kelley) e Lindsay (Alex Kapp Horner), due delle madri di compagni della scuola privata di suo figlio Ritchie (Trevor Gagnon). Sorgono dei problemi però quando l’ex-marito della donna, Richard Campbell (Clark Gregg), comincia ad uscire con una donna che porta il suo stesso nome, Christine Hunter (Emily Rutherfurd), ovvero la “nuova” Christine, facendola diventare automaticamente la “vecchia” Christine.

Meredith Grey è una giovane ragazza di Boston che, dopo la laurea in medicina, riesce ad entrare nel gruppo di tirocinanti di chirurgia del Seattle Grace Hospital. Si trasferisce così a Seattle, nella vecchia casa appartenuta alla madre. Qui si ritrova a condividere questa nuova esperienza insieme ad un gruppo di giovani coetanei, tutti alle prese con i più svariati problemi. Meredith è figlia di Ellis Grey, una famosa dottoressa specialista in chirurgia generale, e sente molto il peso del suo cognome. La sera prima di iniziare il tirocinio, Meredith incontra in un pub Derek, un affascinante uomo con cui passa la notte; solo il giorno dopo scopre che in realtà lui è Derek Shepherd, neurochirurgo dell'ospedale, nonché suo supervisore. Meredith deve così districarsi tra lo studio e il lavoro per poter diventare un chirurgo, e i sentimenti che prova per Derek.

Deb Dobkins è una giovane e bella ragazza, anche se un po’ superficiale. È un’aspirante modella, e sogna di convolare a nozze con il suo fidanzato Grayson, un brillante avvocato. Sfortunatamente, rimane coinvolta in un incidente stradale e muore. Arrivata alle porte del Paradiso, viene bloccata da Fred, un solerte angelo guardiano del posto, che non può farla entrare poiché durante la sua vita Deb non ha mai compiuto nessuna buona o cattiva azione, risultando una persona né buona né malvagia, ma soltanto superficiale. Infastidita dalla cosa, Deb chiede allora di poter ritornare sulla Terra, ma a causa di un disguido non ritorna nel suo corpo, e si reincarna invece in quello di un’altra ragazza deceduta di recente: Jane Bingum, un’intelligente e generosa avvocatessa, anche se goffa e decisamente sovrappeso.

Hot in Cleveland" si basa su tre favolose, eccentriche donne sopra i quarant'anni di Los Angeles, migliori amiche, le cui vite sono state cambiate per sempre quando il loro aereo è dovuto atterrare inaspettatamente a Cleveland e presto riscopriranno loro stesse in questa nuova "terra promessa".

Selina Meyer, vicepresidente immaginaria degli Stati Uniti, e' in realta' totalmente incapace e inadatta al ruolo, ma anche annoiata e un po' frustrata per essere costantemente e deliberatamente ignorata dal Presidente.

Laura Diamond, una brillante detective della omicidi di New York, bilancia il suo lavoro diurno alla "Colombo" con una folle vita familiare che include due bambini gemelli indisciplinati e un futuro ex-marito - anche lui poliziotto - che sembra non riuscire a firmare le carte del divorzio. Tra la pulizia dei suoi ragazzi e la pulizia delle strade, sarebbe la prima ad ammettere che ha i suoi momenti di "disordine caldo" in questo sguardo esilarante e autentico su ciò che significa davvero essere una "mamma lavoratrice" oggi. In qualche modo, fa funzionare tutto con l'aiuto del suo sexy e comprensivo compagno, e le cose diventano ancora più complicate quando suo marito, ironicamente, diventa il suo capo al distretto. Per Laura, ogni giorno è un gioco di equilibrio.

Dimenticatevi di atleti, star dei cinema e politici. I genitori sono i veri eroi - ma Frankie Heck (Patricia Heaton), beh, lei è una specie di supereroe. Un'amorevole moglie e madre di tre bambini, appartiene al ceto medio, nel mezzo del paese e sta rapidamente raggiungendo la mezza età. Frankie e suo marito, Mike, hanno vissuto a Jasper, Indiana, la loro intera esistenza. Un uomo di poche parole (ognuna delle quali una critica), Mike è il capo della cava della città e Frankie è la terza miglior venditrice di macchine usate (terza su tre) alla concessionaria locale. Può anche non essere un'energica donna in carriera, ma quando si parla della sua famiglia si impegna al massimo delle sue forze; e con tre figli come quelli, lei deve. C'è Axl, il suo figlio semi-nudista adolescente, nel cui concepimento i Guns N' Roses hanno avuto un ruolo significante; Sue, la bizzara figlia adolescente che fallisce in tutto quello che fa, ma sempre con il sorriso; infine il loro figlio di sette anni Brick, il cui migliore amico è il suo zaino.