Sena Kobayakawa è un piccolo e fragile studente di prima superiore con una grande abilità nella corsa, ottenuta fuggendo dai bulli che da sempre lo prendono di mira. Un giorno il capitano della squadra di football americano del liceo si accorge delle sue capacità e decide di reclutarlo nella squadra dei Deimon Devil Bats. Per tenere segreta la propria identità e proteggersi dai pericoli, Sena inizia a giocare indossando un casco dalla visiera scura che ne celi il viso, facendosi chiamare “Eyeshield 21”.

Takumi, un'abile cuoco, si è appena trovato senza un lavoro. Si procura un'occupazione in una vecchia pensione chiamata Astro-sou, ma è un po' titubante dopo aver scoperto che dovrà vivere lì. Almeno finché non incontra la bella e affascinante custode, Mira, e cambia totalmente idea. I due iniziano a lavorare insieme e il loro legame si intensifica. Ma Mira ha un segreto: non proviene dal nostro mondo!