4400 persone trascurate, sottovalutate o in qualche modo emarginate scomparse senza lasciare traccia negli ultimi cento anni sono tutte tornate in un istante, senza essere invecchiate e senza alcun ricordo di ciò che è accaduto loro. Mentre il governo si affretta ad analizzare la potenziale minaccia e contenere la storia, i 4400 stessi devono fare i conti con il fatto che sono stati restituiti con alcune... nuove capacità e con la crescente consapevolezza che potrebbero essere stati tutti riportati indietro in questo tempo per una ragione specifica.

La serie segue le avventure della sede di Los Angeles dell'Ufficio Progetti Speciali (Office of Special Projects, OSP), una divisione del servizio investigativo criminale della marina (Naval Criminal Investigative Service) specializzato in missioni sotto copertura.