Dopo aver appeso la pistola al chiodo e aver abbandonato la vita da killer, John Henry Clayton ( Kiefer Sutherland ) ritorna alla sua città natale , nella speranza di ricucire il rapporto con il padre (Donald Sutherland). Ma una banda locale, per ordine di James McCurdy ( Brian Cox ), sta terrorizzando la città , e John Henry potrebbe essere l'unico in grado di fermarli.

Robert, un ragazzo ordinario con un'esistenza altrettanto comune, si ritrova a dover mettere alla prova le sue capacità di resistenza umana quando si risveglia bloccato all'interno di un freezer industriale da un gruppo di criminali russi. I banditi minacciano di farlo morire qualora egli non restituisca loro gli otto milioni di dollari che gli ha rubato. Senza sapere di cosa i russi stiano parlando, Robert in un angolo scopre il malconcio Sam e, man mano che i due combattono per la loro sopravvivenza, la verità sulla loro situazione diventa lentamente più chiara.

Julia e Jim si amano e stanno insieme da molto tempo. Mentre Julia pensa al matrimonio e a come vorrebbe che fosse la sua vita, Jim è uno spirito libero e, preso dall'ansia di troppe responsabilità, decide di mollare l'amata all'altare. L'evento dà il via a una catena di effetti che ricadono su Julia e sulle due sorelle Beth e Audrey.

Brigitte sta cercando di evitare ciò che è capitato a sua sorella Ginger, prima trasformata in lupo mannaro e poi uccisa da Brigitte stessa. Il terribile morbo scorre già nel suo sangue e l'unica speranza di salvezza risiede in un antidoto che tuttavia non fa altro che rallentare gli effetti del morbo. Reclusa in un centro di riabilitazione per tossicodipendenti, Brigitte, in stato confusionale, viene privata dell'antidoto che frena la sua brama di sangue e le impedisce di trasformarsi in un licantropo che istintivamente uccide chiunque sia sulla sua strada. Nel frattempo un lupo mannaro (lo stesso che ha aggredito e trasformato Ginger nel primo film) si aggira nei dintorni dandole la caccia. Stringendo amicizia con un'orfana, soprannominata Ghost, Brigitte riesce a scappare e si rifugia nella vecchia casa di Ghost. Lì tenterà inutilmente di fermare il morbo.