La serie racconta delle avventure di Mac, un bambino di 8 anni con il suo amico immaginario Bloo, che è stato creato quando lui aveva 3 anni. Un giorno, la madre di Mac consiglia al figlio di sbarazzarsi di Bloo perché ormai è diventato troppo grande per avere un amico immaginario, e così Bloo viene portato in un posto chiamato Casa Foster per amici immaginari, dove conosce Wilt, Eduardo, Coco, il direttore Mr. Herriman ed altri amici immaginari. Mac è convinto che dopo aver portato Bloo a Casa Foster, possa anche andarlo a trovare tutti i giorni ma Frankie Foster, la nipote della proprietaria della casa, gli spiega che lì gli amici immaginari vengono adottati da altri bambini. Madame Foster, la proprietaria, poi stabilirà che né Bloo né gli altri amici immaginari verranno mai adottati, ma solo se Mac andrà a trovare Bloo tutti i giorni.

La serie segue le avventure di Wander, un viaggiatore intergalattico eccessivamente ottimista e la sua migliore amica nonché destriero, Sylvia la Zbornak. I due viaggiano da un pianeta all'altro aiutando i vari abitanti della galassia a divertirsi e vivere liberi, ritrovandosi a fronteggiare le continue invasioni di Lord Terror, uno dei più potenti supercattivi nella galassia, al comando del suo esercito di Occhi. La prima stagione dello show è a struttura episodica; ci sono pochi legami tra i vari episodi, che risultano perlopiù autoconclusivi. Nella seconda stagione, tuttavia, viene introdotta una storia sequenziale; Lord Dominator un nuovo e misterioso supercattivo, inizia a sottomettere ogni pianeta della galassia, il tono dello show si fa più serio e l'attenzione si sposta sull'incompetente Lord Terror, sulla sua ossessione di distruggere Wander, superare Lord Dominator e arrivare in testa alla classifica dei più grandi cattivi della galassia. Di conseguenza, molti episodi sono strettamente legati da una trama generale che troverà il suo culmine nello scontro finale con Lord Dominator.