Melinda è una ragazza che possiede un dono molto speciale: può vedere gli spiriti, e interagire con loro, quando hanno lasciato le loro spoglie mortali ma non hanno ancora potuto abbandonare la dimensione dei vivi. Userà questa capacità per aiutarli a risolvere i problemi che impediscono loro di lasciarci e di andare per la loro strada.

Adrian Monk è un detective del dipartimento di polizia di San Francisco. In seguito all'omicidio di sua moglie, ha vissuto per tre anni e mezzo in isolamento prima di tornare alla sua professione grazie all'infermiera Sharona Fleming, ma l'esperienza gli ha lasciato una profonda angoscia che si manifesta in molte fobie. Queste ossessioni, comunque, lo aiutano a risolvere molti casi. Quando non collabora con la polizia, cerca di ottenere informazioni sulla morte di sua moglie. Nel corso della serie, ha due assistenti (Sharona e, in seguito, Natalie Teeger). Ha anche un fratello e alla fine della serie scoprirà di avere anche una figliastra, figlia della moglie defunta.

La serie racconta le vicende di sei genitori più cinque figli: Jay Pritchett, un uomo di mezz’età sposato con una colombiana molto più giovane di lui; i suoi due figli (avuti durante il primo matrimonio): Claire, casalinga con marito e prole, e Mitchell, fidanzato con un altro uomo e di ritorno dal Vietnam dopo l’adozione di una bambina. Tre famiglie piuttosto diverse tra loro ma unite da un filo sottile, forte e profondo, che decidono di rivelare le proprie vite a una troupe intenzionata a realizzarne un documentario.

La serie inizia quando un gruppo di amici (tutti genitori single) incontra Will, un uomo divorziato di 30 anni che è così concentrato nel crescere sua figlia da aver perso di vista l'uomo nascosto dietro al papà.