Nandor, Laszlo, Nadja e Colin sono quattro vampiri che vivono in una casa di Staten Island insieme al famiglio Guillermo, che brama di diventare a sua volta una creatura delle tenebre. Una troupe televisiva segue la loro vita quotidiana e li intervista per realizzare un documentario.

La serie narra le avventure di James Cole, un viaggiatore del tempo arrivato nel presente dall'anno 2043 con la missione di trovare e neutralizzare l'origine della diffusione di un virus mortale che, nel suo tempo, è arrivato a contagiare e uccidere il 93,6% della popolazione mondiale. La diffusione del virus rientra nei piani di un'enigmatica organizzazione nota come "L'Esercito delle Dodici Scimmie".