16 ottobre 1989: una catastrofica pioggia di meteoriti contenenti un minerale radioattivo, la kryptonite, si abbatte sulla cittadina di Smallville, nel Kansas. Due coniugi, Jonathan e Martha Kent, trovano in un campo un bambino nei pressi di una astronave e decidono di prenderlo con sé e crescerlo come un figlio. Dieci anni più tardi Clark Kent, il bambino divenuto ormai un adolescente, e l'amica Chloe Sullivan, entrambi giornalisti in erba del liceo di Smallville, indagano su alcuni eventi inspiegabili che si verificano nella cittadina e che sono causati dai frammenti dei meteoriti ancora presenti, che hanno modificato geneticamente alcuni abitanti dotandoli di strani poteri.

La Divisione Fringe si occupa di indagare su una serie di eventi inspiegabili, noti come Eventi Fringe, che si stanno verificando in varie parti del mondo. Ne fanno parte lo scienziato Walter Bishop, suo figlio Peter e l'agente dell'FBI Oli via Dunham.

Nel 2077 gli appartenenti al gruppo terroristico Liber8, arrestati e condannati a morte, trovano il modo di tornare al 2012. Il salto temporale li porta indietro di 65 anni, epoca in cui si sono gettati i semi del futuro che si sono ripromessi di modificare: tornare indietro è soltanto l'inizio.