Raymond “Red” Reddington (interpretato da James Spader) è un genio del crimine internazionale ricercato dalle polizie di tutto il mondo e si presenta improvvisamente nel quartier generale dell’FBI per costituirsi: per salvarsi da pene carcerarie che lo chiuderebbero a vita in prigione, offre il suo aiuto per catturare i nomi contenuti in una sua speciale black list dove sarebbero contenuti i contatti dei più pericolosi terroristi in circolazione, criminali dalle mille false identità sconosciuti e imprendibili per la stessa FBI. Reddington pone una condizione alla sua offerta d’aiuto: darà informazioni solo a Elizabeth Keen (Megan Boone), una giovane profiler dell’FBI assunta da un giorno all’intelligence, che sarà catapultata al centro di un torbido intrigo.

Dopo anni di lontananza dalla CIA, Elizabeth McCord viene respinta nell'arena politica. La nuova segretaria di Stato è dura, equa e intelligente guidando la diplomazia internazionale, litigando sulla politica d'ufficio e aggirando il protocollo mentre negozia questioni globali e interne, sia alla Casa Bianca che a casa.

L'NCIS (Naval Criminal Investigative Service) è un nucleo di agenti investigativi speciali incaricati di indagare su crimini che coinvolgono personale della Marina Militare americana o ai corpi dei Marines. L'agente speciale dell'NCIS Leroy Jethro Gibbs, un ex sergente d'artiglieria dei Marines le cui doti da investigatore sono senza eguali, conduce questa squadra di personalità colorite.

La serie è incentrata sul funzionamento interno dell'ufficio dell'FBI di New York, che mette a frutto tutta la capacità, l'intelletto e la tecnologia strabiliante del Bureau per mantenere la città e gli Stati Uniti al sicuro.