La serie è incentrata sul funzionamento interno dell'ufficio dell'FBI di New York, che mette a frutto tutta la capacità, l'intelletto e la tecnologia strabiliante del Bureau per mantenere la città e gli Stati Uniti al sicuro.

Gregory House è un medico burbero, di un'onestà quasi brutale, scorbutico nei confronti dei pazienti con i quali, se potesse, eviterebbe persino di parlare. Afflitto da dolori cronici a una gamba, è costretto a camminare aiutandosi con un bastone.

Presunto morto, Danny Rand ritorna nella sua città dopo 15 anni. Ora, con il potere del Pugno d'acciaio, è pronto a rivendicare il passato e a seguire il proprio destino.

Le indagini dell'Unità Vittime Speciali, una nuova squadra speciale della Polizia di New York che si occupa di crimini a sfondo sessuale. In ogni episodio si segue da una parte l'attività investigativa attuata dalla squadra e dall'altra l'aspetto giudiziario con l'iniziativa processuale condotta dalla procura distrettuale.