Gregory House è un medico burbero, di un'onestà quasi brutale, scorbutico nei confronti dei pazienti con i quali, se potesse, eviterebbe persino di parlare. Afflitto da dolori cronici a una gamba, è costretto a camminare aiutandosi con un bastone.

La dottoressa Temperance Brennan è un'antropologa eccezionale, di fama riconosciuta, che lavora con il suo staff nel "Jeffersonian Institute", una ragazza molto intelligente, ma decisamente asociale e goffa nelle relazioni interpersonali; è proprio per la sua eccezionale devozione al lavoro che Temperance viene contattata dall'FBI per aiutare un loro agente, Seeley Booth, a risolvere un caso di omicidio il cui unico indizio è lo scheletro della vittima. Grazie al suo brillante intuito ed alla sua precisione assoluta, Temperance aiuta Seeley a risolvere il caso (non prima di essersi guadagnata da quest'ultimo il soprannome di "Bones", ossa per l'appunto, da cui deriva il nome della serie), ma non sarà la loro unica collaborazione; proprio grazie all'eccezionale affiatamento dimostrato dai due, l'FBI decide che l'agente Booth ricorra più volte all'aiuto della dottoressa Brennan per risolvere i casi più difficili e per i due l'esperienza sarà, oltre che una strepitosa collaborazione di lavoro, anche un vero e proprio viaggio di vita dove ognuno, tra un caso e l'altro, imparerà un po' dall'altro.