La serie segue le vicende della famiglia Reagan, che da generazioni lavorano come poliziotti presso il New York City Police Department. Frank Reagan è il capo del dipartimento, ruolo che precedentemente è stato ricoperto da suo padre Henry, è rimasto vedovo con tre figli ormai adulti: Danny, Erin, Jamie, e un altro figlio che è morto. Danny è un detective che svolge il suo lavoro in modo duro e non sempre seguendo il manuale, Erin è un assistente procuratore distrettuale che persegue molti criminali arrestati da Danny e Frank, Jamie invece è un ufficiale fresco di Accademia appena entrato nel corpo di polizia. Henry è il padre di Frank, un commissario di polizia in pensione che fornisce consulenze a suo figlio e ai nipoti.

La serie è incentrata sul funzionamento interno dell'ufficio dell'FBI di New York, che mette a frutto tutta la capacità, l'intelletto e la tecnologia strabiliante del Bureau per mantenere la città e gli Stati Uniti al sicuro.

Raymond “Red” Reddington (interpretato da James Spader) è un genio del crimine internazionale ricercato dalle polizie di tutto il mondo e si presenta improvvisamente nel quartier generale dell’FBI per costituirsi: per salvarsi da pene carcerarie che lo chiuderebbero a vita in prigione, offre il suo aiuto per catturare i nomi contenuti in una sua speciale black list dove sarebbero contenuti i contatti dei più pericolosi terroristi in circolazione, criminali dalle mille false identità sconosciuti e imprendibili per la stessa FBI. Reddington pone una condizione alla sua offerta d’aiuto: darà informazioni solo a Elizabeth Keen (Megan Boone), una giovane profiler dell’FBI assunta da un giorno all’intelligence, che sarà catapultata al centro di un torbido intrigo.

Un anno dopo il finale di The Good Wife, un'enorme truffa finanziaria distrugge la reputazione della giovane avvocatessa Maia e fa scomparire i risparmi della sua mentore, Diane Lockhart. Le due sono costrette ad abbandonare Lockhart, Decker, Gussman, Lee, Lyman, Gilbert-Lurie, Kagan, Tannebaum, & Associati e si uniscono a Lucca Quinn in uno degli eminenti studi legali di Chicago.

Le indagini dell'Unità Vittime Speciali, una nuova squadra speciale della Polizia di New York che si occupa di crimini a sfondo sessuale. In ogni episodio si segue da una parte l'attività investigativa attuata dalla squadra e dall'altra l'aspetto giudiziario con l'iniziativa processuale condotta dalla procura distrettuale.

Il dottor Max Goodwin viene nominato direttore del più antico ospedale pubblico americano. Mentre i medici e il personale si dimostrano titubanti, l'uomo punta a restituire l'istituto alle sue vecchie glorie.