Bob Harris e Charlotte sono due americani a Tokyo. Bob è una star del cinema ed è a Tokyo per girare uno spot pubblicitario per una marca di whisky, mentre Charlotte è una giovane donna che arranca dietro al marito fotografo instancabile. Colpiti entrambi da insonnia, Bob e Charlotte s'incontrano una notte per caso nel bar dell'hotel dove alloggiano.

Stati Uniti del Sud, alla vigilia della guerra civile. Il cacciatore di taglie di origine tedesca dottor King Schultz, su un carretto da dentista, è alla ricerca dei fratelli Brittle, per consegnarli alle autorità piuttosto morti che vivi e incassare la ricompensa. Per scovarli, libera dalle catene lo schiavo Django, promettendogli la libertà a missione completata. Tra i due uomini nasce così un sodalizio umano e professionale che li conduce attraverso l'America delle piantagioni e degli orrori razzisti alla ricerca dei criminali in fuga e della moglie di Django, Broomhilda, venduta come schiava a qualche possidente negriero.