La vita di Jane viene improvvisamente sconvolta quando, durante una semplice visita ginecologica, le viene fatta l'iniezione e rimane incinta.

Il telefilm è ambientato nell'immaginaria città di Cascade, nel nordovest degli Stati Uniti e per la precisione nello Stato di Washington. Jim Ellison è un detective della polizia che ha passato 18 mesi nella giungla peruviana, a contatto con gli Indios, mentre l'unità dei Rangers di cui faceva parte veniva massacrata. Qui sviluppa i suoi sensi, e riesce a sentire o vedere cose che gli altri esseri umani non riescono a percepire (in realtà aveva questi poteri già da bambino, come si vede in un episodio della seconda stagione). Nelle sue indagini è aiutato da Blair Sandburg, un dottorando di antropologia, che lo aiuta a controllare le sue abilità. Jim si trova poi nella squadra di Simon Banks, un ispettore di polizia, che insieme a Sandburg è l'unico a conoscere le sue capacità sensoriali.

Topazio, una splendida ragazza non vedente, è la figlia di una ricca famiglia di agricoltori, ma cresciuta come una povera orfana. Jorge Luis invece è orfano e la sua famiglia era povera, ma Jorge eredita un'immensa fortuna. Quando la verità sulla famiglia di Topazio viene a galla la ragazza può finalmente operarsi e recuperare la vista.

La serie segue la vita professionale e privata della carismatica Annalise Keating, stimata avvocato e preziosa docente di diritto penale presso una prestigiosa Università di Filadelfia, la fittizia "Middleton University". Con la collaborazione dei "Keating Five", ovvero i 5 studenti scelti per assisterla nei casi giudiziari, e ai suoi associati Bonnie e Frank, Annalise si troverà a dover affrontare vari processi e, soprattutto, il caso di omicidio di una studentessa, che legherà lei, il suo amante e tutti gli altri studenti all'incombente morte del marito Sam.