Person of Interest è un crime ambientato a New York che vede l’ex agente della CIA e presunto cadavere John Reese stringere un’improbabile alleanza con il misterioso miliardario Mr. Finch allo scopo di prevenire crimini in autonomia, all’insaputa delle forze dell’ordine, prima che accadano. A tal proposito Finch ha inventato un software che usa un metodo matematico complicatissimo per riconoscere individui che saranno coinvolti nei più svariati crimini. Per riuscirci useranno la tecnologia di sorveglianza più avanzata, le capacità tattiche di Reese e le infinite risorse economiche di Finch.

Raymond “Red” Reddington (interpretato da James Spader) è un genio del crimine internazionale ricercato dalle polizie di tutto il mondo e si presenta improvvisamente nel quartier generale dell’FBI per costituirsi: per salvarsi da pene carcerarie che lo chiuderebbero a vita in prigione, offre il suo aiuto per catturare i nomi contenuti in una sua speciale black list dove sarebbero contenuti i contatti dei più pericolosi terroristi in circolazione, criminali dalle mille false identità sconosciuti e imprendibili per la stessa FBI. Reddington pone una condizione alla sua offerta d’aiuto: darà informazioni solo a Elizabeth Keen (Megan Boone), una giovane profiler dell’FBI assunta da un giorno all’intelligence, che sarà catapultata al centro di un torbido intrigo.

Chuck Rhoades è un potente procuratore distrettuale del Southern District of New York. Durante la sua brillante carriera da procuratore non ha ancora perso un caso, facendo attenzione a evitare o ritardare procedimenti difficoltosi ma rifiutandosi di concedere favori o essere più clemente verso conoscenti propri o del padre, anch'egli figura politicamente di rilievo. Quando sulla sua scrivania finisce un documento su Bobby "Axe" Axelrod, miliardario che ha costruito la sua fortuna guidando una compagnia finanziaria specializzata su fondi speculativi, è chiamato a decidere se avviare un caso che potrebbe definitivamente consacrare la sua carriera, correndo tuttavia pesanti rischi nello scontrarsi con il mondo dell'alta finanza. La moglie Wendy, inoltre, lavora presso la società di Axe.

Nella New York dei primi anni sessanta, il detective Terry Muldoon lavora presso la Public Morals Division del NYPD per tenere a bada i vizi che dilagano in città, tra cui prostituzione e gioco d'azzardo. Quando inizia una guerra senza esclusione di colpi tra due fazioni della mafia irlandese, Muldoon si impegna a debellare il crimine al fine di fornire un luogo sicuro dove la sua famiglia possa vivere.

Carrie Wells è una ex detective della polizia affetta da ipertimesia. L’ipertimesia è una malattia molto rara, che dà la particolare capacità a chi ne è affetto di ricordare con esattezza ogni avvenimento vissuto. Carrie riesce a ricordare ogni istante della sua vita, tranne quel momento della sua infanzia in cui sua sorella è stata uccisa. Frustrata da questa situazione decide di lasciare la polizia e di dedicarsi al volontariato. Una sera però si ritrova ad essere testimone dell’omicidio di una vicina di casa. Collabora con la polizia e con il suo ex collega ed ex fidanzato, il detective Burns, che sta indagando sul caso. Quando Burns le offre la possibilità di unirsi alla squadra Omicidi, Carrie accetta sperando di avere finalmente l’occasione di far luce sull’omicidio della sorella.

Quando il volo 828 della Montego Air dalla Giamaica a New York City atterra dopo un viaggio turbolento, ma di routine, i 191 passeggeri dell'aereo e il suo equipaggio apprendono che, mentre sono passate solo poche ore per loro, il resto del mondo li ha considerati dispersi - e presunti morti - per oltre cinque anni e mezzo.