La serie è incentrata sulla relazione di Eddie e Joy Stark e su come questa si sia evoluta dopo 23 anni di matrimonio. Le prime due stagioni spesso si sono focalizzate sui contrasti tra gli Stark e la nuova coppia di vicini neo-sposi, Jeff e Steph Woodcock. La seconda stagione ha introdotto il personaggio di Kenny Westchester, un amico di Eddie proveniente dal programma Grande Fratello. La quarta stagione si concentra sui tentativi degli Stark di convivere con la figlia Allison (Krysten Ritter) ed il neo-marito Doug (Timm Sharp), che vivono in un camper nel cortile degli Stark. La serie si svolge nella Filadelfia suburbana.

Il protagonista della serie è Jeff Winger (Joel McHale), un affermato avvocato la cui laurea viene invalidata poichéottenuta in modo illegale. Jeff si trova quindi costretto a frequentare uno dei peggiori college del paese, il Greendale Community College in Colorado. Le divertenti vicende riguardano il bizzarro gruppo di studio di Jeff, del quale fa parte anche una giovane ragazza di nome Britta Perry (Gillian Jacobs), della quale si innamora, che tenterà di rimettere ordine nella sua vita. Del gruppo fanno parte anche altri singolari personaggi, come Shirley Bennet (Yvette Nicole Brown), una mamma che decide di frequentare per la prima volta il College dopo il fallimento del suo matrimonio, l'ex quarterback del liceo Troy Barnes e la nerd Annie Edison, segretamente innamorata di quest'ultimo dai tempi del liceo. Assai particolari appaiono anche i professori dell'istituto, tra i quali quello di spagnolo e quello di psicologia risultano i più singolari.

Un adolescente ai margini si unisce a un gruppo di giovani cadetti scelti per difendere la Terra da invasori alieni con l'aiuto di Robo Mech provenienti dallo spazio.

Nel sud degli Stati Uniti, i due fratelli Seth e Richard Gecko sono ricercati a seguito di una rapina in banca finita in tragedia; sulle loro tracce si mette anche il giovane ranger Freddie Gonzalez, deciso a vendicare il proprio mentore Earl McGraw, ucciso dai due fratelli nella loro rocambolesca fuga. I criminali, che puntano a raggiungere la frontiera messicana, prendono in ostaggio Jacob Fuller, pastore cristiano in crisi spirituale, e i suoi figli Scott e Kate, con cui l'uomo stava andando in vacanza. Indirizzati dal mandante della rapina, il signore della droga Carlos Madrigal, verso uno strip club popolato da vampiri, per sopravvivere tutti loro dovranno combattere "dal tramonto all'alba".

Earl J. Hickey è un trentenne fannullone che conduce una vita disordinata e sregolata, dedito a piccoli furti e crimini, assieme alla moglie Joy, ai suoi due figli legittimi ma non naturali, Earl Jr. e Dodge, e all'inseparabile fratello Randy. La sua vita cambia radicalmente quando una mattina vince 100 000 dollari grazie a un biglietto del gratta e vinci. Mentre gioisce per la vincita viene investito da un'automobile, perdendo così il tagliando vincente e finendo all'ospedale. Dopo l'incidente, Earl perde anche la moglie, che con l'inganno gli fa firmare il foglio del divorzio, e la casa, occupata ora da Darnell detto "Gamberone", amante, padre del secondo figlio di Joy e poi anche marito di lei. Durante la degenza Earl viene a conoscenza del Karma, il principio secondo cui per ogni azione che si compie ne ritornerebbe indietro un'altra dello stesso tipo. L'uomo comincia a riflettere sulla vita e sulla sua condotta, arrivando a concludere che le numerose cattive azioni sono la causa del suo malessere, decidendo perciò di rimediare: stila una lista di tutte le cattiverie commesse fin lì, cercando di rimediare una a una a tutte le sue colpe per poter così vivere finalmente una vita tranquilla e pulita. Nel motel dove si trasferisce a vivere insieme a suo fratello Randy, Earl incontra Catalina, una giovane immigrata clandestina messicana addetta alle pulizie, che stringe subito una forte amicizia con i due fratelli promettendo di aiutarli nel loro compito. Dopo aver eliminato il suo primo punto dall'elenco, Earl ritrova sotto la sua scarpa destra il gratta e vinci smarrito dopo essere stato investito; grazie alla vincita Earl può quindi dedicarsi a tempo pieno alla cancellazione dei numerosi punti contenuti nella sua lista.

Da sempre un outsider e anonimo Scott McCall desidera farsi notare dai suoi pari al liceo, tuttavia Scott non è solo, c'è Stiles, il suo migliore amico a fargli compagnia. Stiles però ha l'abitudine di cacciarsi nei guai e una sera, dopo aver convinto Scott ad andare nei boschi per cercare un cadavere di cui ha sentito parlare alla radio della polizia (suo padre è lo Sceriffo), i due si cacciano nell'enneismo guaio. Quella che doveva essere una sorta di avventura un po' macabra si trasforma in un incubo quando Scott viene attaccato da una bestia feroce. Scampato alla morte per il rotto della cuffia, ma con un bel morso da parte dell'animale, Scott scopre che la sua vita è completamente cambiata quando comincia ad avvertire degli strani sintomi...

La dottoressa Temperance Brennan è un'antropologa eccezionale, di fama riconosciuta, che lavora con il suo staff nel "Jeffersonian Institute", una ragazza molto intelligente, ma decisamente asociale e goffa nelle relazioni interpersonali; è proprio per la sua eccezionale devozione al lavoro che Temperance viene contattata dall'FBI per aiutare un loro agente, Seeley Booth, a risolvere un caso di omicidio il cui unico indizio è lo scheletro della vittima. Grazie al suo brillante intuito ed alla sua precisione assoluta, Temperance aiuta Seeley a risolvere il caso (non prima di essersi guadagnata da quest'ultimo il soprannome di "Bones", ossa per l'appunto, da cui deriva il nome della serie), ma non sarà la loro unica collaborazione; proprio grazie all'eccezionale affiatamento dimostrato dai due, l'FBI decide che l'agente Booth ricorra più volte all'aiuto della dottoressa Brennan per risolvere i casi più difficili e per i due l'esperienza sarà, oltre che una strepitosa collaborazione di lavoro, anche un vero e proprio viaggio di vita dove ognuno, tra un caso e l'altro, imparerà un po' dall'altro.

La serie segue le avventure della sede di Los Angeles dell'Ufficio Progetti Speciali (Office of Special Projects, OSP), una divisione del servizio investigativo criminale della marina (Naval Criminal Investigative Service) specializzato in missioni sotto copertura.