Nell'anno 2030 Ted Mosby, un affermato architetto, inizia a raccontare ai suoi due figli gli eventi che, a partire da venticinque anni prima, lo hanno portato a conoscere quella che sarebbe diventata la sua futura moglie e loro madre. Ted inizia così a ricordare di quando, nel 2005, era soltanto un giovane single a New York, ancora alla ricerca dell'anima gemella. All'epoca viveva insieme ai suoi storici amici Marshall Eriksen e Lily Aldrin, una giovane coppia di innamorati, fidanzati dai tempi del college. La loro combriccola era completata da Barney Stinson, un ricco e impenitente donnaiolo conosciuto per caso. Ted inizia il suo racconto dal giorno in cui ha conosciuto Robin Scherbatsky, una ragazza canadese appena arrivata in città, reporter in una piccola emittente televisiva locale, che presto si unisce al loro gruppo e con la quale il giovane instaura un complicato rapporto di amicizia/amore.

Commedia su una grande famiglia felice e sui loro momenti fondamentali a volte imbarazzanti, spesso esilaranti e alla fine belli, raccontati dai suoi vari membri. Dei tre fratelli, il figlio di mezzo Matt potrebbe aver appena trovato il suo vero amore, la sua collega, Colleen; suo fratello minore, coccolato, e sua moglie, Jen, sono sopraffatti dalla nascita del loro primo figlio; e la maggiore, Heather, e suo marito, Tim, temono così tanto il loro imminente nido vuoto, che stanno pensando di avere un altro bambino. I loro genitori sono Joan, l'adorabile matriarca della famiglia, che farebbe qualsiasi cosa per i suoi figli - a patto che sia d'accordo - e John, il gregario patriarca che è alla ricerca di modi per attutire il colpo di compiere 70 anni. Mentre le vite della famiglia si svolgono in quattro brevi storie ogni settimana, cercano di assaporare questi piccoli frammenti di tempo che passano ma rimangono con te per sempre, perché questi momenti si sommano a ciò che è la vita.