Lo show racconta le vicende di Michael Bluth, un giovane manager, e i suoi tentativi per cercare di salvare l'azienda di famiglia dal fallimento, oltre che l'integrità stessa dei suoi eccentrici parenti – tra i quali Michael è, di fatto, l'unica persona dotata di buon senso.

Gli esseri umani e i vampiri possono vivere assieme pacificamente, grazie ad un'invenzione rivoluzionaria di una ditta farmaceutica giapponese: il Tru Blood, uno speciale tipo di sangue sintetico che può soddisfare i bisogni fisiologici dei vampiri. Ma la co-esistenza non è facile ed è caratterizzata da continui e frequenti contrasti.

Una versione fresca e divertente dell'amicizia moderna e di ciò che una famiglia urbana farà per rimanere amica dopo che la coppia perfetta che li ha riuniti tutti si è lasciata il giorno del matrimonio. Il matrimonio fallito li costringe tutti a mettere in discussione le loro scelte di vita. Poi ci sono gli stessi Alex e Dave, che stringono una tregua e devono imparare a convivere con i cambiamenti che la loro rottura ha portato.