La serie segue la vita professionale e privata della carismatica Annalise Keating, stimata avvocato e preziosa docente di diritto penale presso una prestigiosa Università di Filadelfia, la fittizia "Middleton University". Con la collaborazione dei "Keating Five", ovvero i 5 studenti scelti per assisterla nei casi giudiziari, e ai suoi associati Bonnie e Frank, Annalise si troverà a dover affrontare vari processi e, soprattutto, il caso di omicidio di una studentessa, che legherà lei, il suo amante e tutti gli altri studenti all'incombente morte del marito Sam.

Il faccendiere Ray Donovan risolve con abilità e destrezza i problemi di molte personalità di spicco di Los Angeles, atleti, cantanti e uomini d'affari, ma con la stessa abilità non riesce a risolvere i suoi problemi personali. I suoi problemi si complicano quando il padre, con cui ha da sempre un rapporto conflittuale, viene inaspettatamente scarcerato, sconvolgendo la sua vita e il suo nucleo familiare.

Gregory House è un medico burbero, di un'onestà quasi brutale, scorbutico nei confronti dei pazienti con i quali, se potesse, eviterebbe persino di parlare. Afflitto da dolori cronici a una gamba, è costretto a camminare aiutandosi con un bastone.

Jacob "Jake" Peralta, un giovane e brillante detective del NYPD, tuttavia poco incline a rispettare le regole, è alle prese con diversi casi polizieschi sotto la guida del nuovo e severo Capitano Holt. Fanno parte della squadra investigativa del dipartimento anche i detective Amy Santiago, Rosa Diaz, Charles Boyle, il sergente Terry Jeffords e la segretaria del Capitano Gina Linetti (amica di infanzia di Peralta)

L'ostetrica/ginecologa Mindy Lahiri cerca di bilanciare la sua vita personale e professionale, circondata da colleghi eccentrici in un piccolo studio medico di New York City.

Meredith Grey è una giovane ragazza di Boston che, dopo la laurea in medicina, riesce ad entrare nel gruppo di tirocinanti di chirurgia del Seattle Grace Hospital. Si trasferisce così a Seattle, nella vecchia casa appartenuta alla madre. Qui si ritrova a condividere questa nuova esperienza insieme ad un gruppo di giovani coetanei, tutti alle prese con i più svariati problemi. Meredith è figlia di Ellis Grey, una famosa dottoressa specialista in chirurgia generale, e sente molto il peso del suo cognome. La sera prima di iniziare il tirocinio, Meredith incontra in un pub Derek, un affascinante uomo con cui passa la notte; solo il giorno dopo scopre che in realtà lui è Derek Shepherd, neurochirurgo dell'ospedale, nonché suo supervisore. Meredith deve così districarsi tra lo studio e il lavoro per poter diventare un chirurgo, e i sentimenti che prova per Derek.