La famiglia protagonista del cartone è la dissacrante rappresentazione della tipica American way of life. Le loro vicende sono fuori dalla realtà, con continui flashback in vari punti della storia che esplicano i comportamenti dei personaggi. Le trame degli episodi molto spesso non seguono un senso logico, ma sono sempre dotate di una forte vena umoristico-demenziale, l'inserimento, con il passare delle stagioni, di nuovi personaggi, ha ulteriormente scavato in questo punto, riuscendo nell'intento di far guadagnare alla serie una popolarità smisurata.

Nel telefilm le vicende corrono intorno a un gruppo di donne, lesbiche e non, tutte con storie e caratteristiche diverse l'una dall'altra. All'interno del cast originario, ad esempio, troviamo la "femmina alfa" Bette (Jennifer Beals), la compagna fedele Tina (Laurel Holloman), la sportiva professionista che ha paura di rivelarsi Dana (Erin Daniels), la giornalista bisessuale Alice (Leisha Hailey), la sciupafemmine Shane (Katherine Moennig) e l'eterosessuale che scopre la propria omosessualità in età adulta: Jennifer "Jenny" Schecter (Mia Kirshner). Il telefilm è un vero misto di storie che si intrecciano tra di loro; racconta in maniera chiara, decisa e senza ambiguità un punto di vista sull'universo omosessuale al femminile: dalla convivenza all'inseminazione artificiale, dalla dichiarazione della propria omosessualità (coming out) alle relazioni familiari.

Nell'anno 2030 Ted Mosby, un affermato architetto, inizia a raccontare ai suoi due figli gli eventi che, a partire da venticinque anni prima, lo hanno portato a conoscere quella che sarebbe diventata la sua futura moglie e loro madre. Ted inizia così a ricordare di quando, nel 2005, era soltanto un giovane single a New York, ancora alla ricerca dell'anima gemella. All'epoca viveva insieme ai suoi storici amici Marshall Eriksen e Lily Aldrin, una giovane coppia di innamorati, fidanzati dai tempi del college. La loro combriccola era completata da Barney Stinson, un ricco e impenitente donnaiolo conosciuto per caso. Ted inizia il suo racconto dal giorno in cui ha conosciuto Robin Scherbatsky, una ragazza canadese appena arrivata in città, reporter in una piccola emittente televisiva locale, che presto si unisce al loro gruppo e con la quale il giovane instaura un complicato rapporto di amicizia/amore.

I Conner sono una famiglia operaia che vive in un triste quartiere residenziale di Lanford, nella contea di Kane, Illinois, affrontando le difficoltà economiche per riuscire a sopravvivere con il reddito non alto dei due genitori. La famiglia è composta da Roseanne e Dan, gli adulti e i loro tre figli, Becky, Darlene e DJ.