La vita di Jane viene improvvisamente sconvolta quando, durante una semplice visita ginecologica, le viene fatta l'iniezione e rimane incinta.

Si tratta del primo spin-off della serie TV CSI - Scena del crimine, le cui vicende ruotano attorno alle indagini della squadra del turno di giorno della polizia scientifica di Miami. Sebbene la serie sia accomunata a CSI - Scena del crimine per quanto riguarda il metodo di indagine e ricerca delle prove, talvolta CSI: Miami si avvicina alle serie poliziesche in senso stretto in quanto è caratterizzata da un ruolo più preponderante dell'azione vera e propria, che in alcuni episodi ruba la scena all'analisi scientifica.

Amanda Clarke, sotto la falsa identità di Emily Thorne, si trasferisce negli Hamptons, in cerca di vendetta sulle persone che hanno distrutto la sua famiglia. Suo padre, David Clarke, un ricco uomo d'affari con il quale ha passato la sua infanzia negli Hamptons, fu accusato, processato e condannato ingiustamente per aver partecipato a un'azione terroristica. Ad incastrarlo furono i Grayson, titolari della "Grayson Global", società della quale David faceva parte, in combutta con molti personaggi a loro vicini. La figlia Amanda invece venne divisa tra famiglie affidatarie e infine rinchiusa in un carcere minorile fino alla maturità. Uscita dal carcere venne accolta nella società da Nolan Ross, amico del padre, che le consegnò una scatola contenente i diari di David. Leggendoli Amanda scoprì la vera storia del padre e, dopo aver scambiato la sua identità con quella dell'amica Emily Thorne, intraprese il suo cammino di vendetta contro tutti i traditori del padre.

La serie è ambientata nella città costiera di Storybrooke, nel Maine, in cui gli abitanti sono in realtà personaggi di varie fiabe e altre storie che sono state trasportate in una città reale e derubate dei loro ricordi originali dalla Regina cattiva, Regina (Lana Parrilla) che ha usato una potente maledizione ottenuta da Tremotino (Robert Carlyle). Gli abitanti di Storybrooke, di cui Regina è il sindaco, vivono un'esistenza immutabile da 28 anni, ignari del fatto che non stanno invecchiando. L'unica speranza della città è nelle mani di Emma Swan (Jennifer Morrison), la figlia di Biancaneve (Ginnifer Goodwin) e del Principe azzurro (Josh Dallas), che è stata trasportata dalla Foresta Incantata al mondo reale attraverso un albero magico da bambina prima che potesse essere maledetta. In quanto tale, è l'unica in grado di rompere la maledizione e ripristinare i ricordi perduti dei cittadini. Viene aiutata dal figlio, Henry (Jared S. Gilmore), con cui si è stata recentemente riunita dopo averlo dato in adozione alla nascita, e il suo libro delle fiabe intitolato Once Upon a Time che contiene la chiave per rompere la maledizione. Henry è anche il figlio adottivo di Regina, ciò fornisce una fonte di conflitto ed interesse comune tra le due donne.

Annoiato e infelice come Signore dell'Inferno, Lucifer ha abbandonato il trono e si è ritirato a Los Angeles, dove il Lux è il suo esclusivo nightclub. Affascinante, carismatico e diabolicamente attraente, Lucifer si sta godendo la sua nuova vita quando il brutale omicidio di una ragazza fuori dal suo locale scatena in lui sentimenti mai provati prima. Il delitto attira l'attenzione della detective Chloe Decker, affascinata dal talento di Lucifer nel tirare i segreti fuori dalle persone e dal suo desiderio di fare giustizia. Mentre lavorano insieme per risolvere il caso, Lucifer è colpito invece dalla bontà di Chloe. Abituato a trattare con la peggiore feccia dell'umanità, lui apprezza l'apparente purezza della donna e comincia a chiedersi se ci sia ancora speranza per la sua anima.

La serie narra le vicende di sei amici che vivono diversi momenti della loro vita e credono che ognuno di loro la viva meglio. Will è un uomo neo-divorziato in cerca di una nuova ragazza; Jules e Lowell sono due ragazzi agli inizi di una relazione; Kate è una donna con una carriera di successo, ma non molto fortunata negli appuntamenti al buio; Andi e Bobby sono infine una felice coppia sposata e con un figlio appena nato.