La serie segue le vicende degli abitanti di Chester's Mill, una piccola cittadina del Maine, che si ritrovano tagliati fuori dal resto del mondo a causa di un impenetrabile, misterioso e invisibile campo di forza che circonda tutta la città, comparso improvvisamente dal nulla. Impossibilitati ad uscire dalla città presa ormai dal panico, un piccolo gruppo di persone cercherà di mantenere l'ordine e la pace e cercherà anche di scoprire come fuggire da quella che per loro è ormai diventata una prigione.

Jefferson Pierce in passato ha usato i suoi superpoteri per proteggere Freeland, ma ha abbandonato l'attività di protettore per dedicarsi alla propria famiglia e lavorare nel liceo locale in qualità di preside. Tuttavia, l'arrivo di una nuova gang criminale nella città lo costringe a riprendere i panni di Fulmine Nero.

Nicholas Brody, un sergente dei Marine ritenuto scomparso in azione nella guerra d'Iraq, viene liberato dopo otto anni di prigionia. Una volta ritornato a casa, l'intera nazione lo elegge immediatamente ad eroe di guerra. Carrie Mathison, un'analista della CIA, è l'unica a credere che in realtà egli rappresenti una seria minaccia per il Paese: identifica infatti in Brody uno sconosciuto prigioniero di guerra americano che ha saputo essersi convertito all'Islam ed essere passato al servizio di al-Qaida. Rendendosi conto delle difficoltà di provare la sua tesi e di convincere i suoi superiori a mettere sotto sorveglianza il sergente, Carrie inizia ad indagare segretamente sulla figura di Nicholas Brody, per prevenire un altro attacco terroristico sul suolo americano.

Una squadra speciale dell'FBI ha il compito di catturare i malviventi e terroristi più ricercati negli Stati Uniti, e che costituiscono una seria minaccia per la sicurezza nazionale.

Amanda Clarke, sotto la falsa identità di Emily Thorne, si trasferisce negli Hamptons, in cerca di vendetta sulle persone che hanno distrutto la sua famiglia. Suo padre, David Clarke, un ricco uomo d'affari con il quale ha passato la sua infanzia negli Hamptons, fu accusato, processato e condannato ingiustamente per aver partecipato a un'azione terroristica. Ad incastrarlo furono i Grayson, titolari della "Grayson Global", società della quale David faceva parte, in combutta con molti personaggi a loro vicini. La figlia Amanda invece venne divisa tra famiglie affidatarie e infine rinchiusa in un carcere minorile fino alla maturità. Uscita dal carcere venne accolta nella società da Nolan Ross, amico del padre, che le consegnò una scatola contenente i diari di David. Leggendoli Amanda scoprì la vera storia del padre e, dopo aver scambiato la sua identità con quella dell'amica Emily Thorne, intraprese il suo cammino di vendetta contro tutti i traditori del padre.

La storia principale in origine segue la vita di due fratellastri, Lucas e Nathan Scott, entrambi rivali all'inizio ed in seguito amici e fratelli con il proseguire dello show. Con l'aiuto di Keith Scott, zio dei due ragazzi, l'allenatore Whitey Durham arruola Lucas nella squadra liceale della città, i Ravens, di cui Nathan è il capitano condividendo infatti col fratellastro l'amore per il basket. Quando Lucas si innamora di Peyton Sawyer, fidanzata di Nathan, quest'ultimo inizia ad uscire, innamorandosene in seguito, con Haley James, la migliore amica di Lucas