Jerry Seinfeld è un comico newyorkese dalla personalità nevrotica. Nelle vicende quotidiane, è accompagnato dall'amico George Costanza, sempre sull'orlo della bancarotta e un disastro con le donne, il bizzarro vicino Cosmo Kramer ed Elaine, ex fidanzata di Jerry e sua migliore amica.

Dopo che la moglie Pamela Katsopolis rimane vittima di un incidente stradale causato da un guidatore ubriaco, il presentatore sportivo Danny Tanner recluta il cognato Jesse (un musicista rock) ed il suo migliore amico Joey (che lavora come cabarettista) per aiutarlo a crescere le sue tre giovani figlie DJ (Donna Jo), Stephanie e la neonata Michelle. Nel tempo i tre uomini, assieme alle tre bambine legano e si avvicinano gli uni alle altre.