L’agente Phil Coulson ritorna in attività per costituire una piccola squadra di agenti altamente qualificati provenienti da ogni parte del pianeta. L’organizzazione, nota come S.H.I.E.L.D., indaga su tutto ciò di strano e ignoto avviene nel mondo, proteggendo l’ordinario dallo straordinario. La squadra è composta da Grant Ward, addestrato in combattimento e spionaggio; Melinda May, un’abile pilota esperta di arti marziali; Leo Fitz, un brillante ingegnere; e Jemma Simmons, un genio della biochimica. A loro si aggiunge la nuova recluta e hacker Skye.

Meredith Grey è una giovane ragazza di Boston che, dopo la laurea in medicina, riesce ad entrare nel gruppo di tirocinanti di chirurgia del Seattle Grace Hospital. Si trasferisce così a Seattle, nella vecchia casa appartenuta alla madre. Qui si ritrova a condividere questa nuova esperienza insieme ad un gruppo di giovani coetanei, tutti alle prese con i più svariati problemi. Meredith è figlia di Ellis Grey, una famosa dottoressa specialista in chirurgia generale, e sente molto il peso del suo cognome. La sera prima di iniziare il tirocinio, Meredith incontra in un pub Derek, un affascinante uomo con cui passa la notte; solo il giorno dopo scopre che in realtà lui è Derek Shepherd, neurochirurgo dell'ospedale, nonché suo supervisore. Meredith deve così districarsi tra lo studio e il lavoro per poter diventare un chirurgo, e i sentimenti che prova per Derek.