La serie segue una ragazza di nome Tess, che poco dopo essere arrivata a New York, trova un lavoro in un famoso ristorante del centro. Rapidamente introdotta nel mondo della droga, del bere, dell'amore, della lussuria, dei bar per single e della cucina raffinata, impara a navigare nella vita caotica e seducente, ma punitiva, in cui è inciampata.

Meredith Grey è una giovane ragazza di Boston che, dopo la laurea in medicina, riesce ad entrare nel gruppo di tirocinanti di chirurgia del Seattle Grace Hospital. Si trasferisce così a Seattle, nella vecchia casa appartenuta alla madre. Qui si ritrova a condividere questa nuova esperienza insieme ad un gruppo di giovani coetanei, tutti alle prese con i più svariati problemi. Meredith è figlia di Ellis Grey, una famosa dottoressa specialista in chirurgia generale, e sente molto il peso del suo cognome. La sera prima di iniziare il tirocinio, Meredith incontra in un pub Derek, un affascinante uomo con cui passa la notte; solo il giorno dopo scopre che in realtà lui è Derek Shepherd, neurochirurgo dell'ospedale, nonché suo supervisore. Meredith deve così districarsi tra lo studio e il lavoro per poter diventare un chirurgo, e i sentimenti che prova per Derek.

La serie segue un gruppo di vigili del fuoco di Seattle presso la Stazione 19, nelle loro vite personali e professionali.