In questa nuova serie anime, oltre ai tradizionali duelli col Dueling Disk, alcuni duellanti si sfidano su particolari moto-dueling disk, chiamate "D-Wheel" e questi duellanti prendono il nome di "D-Wheeler". Yu-Gi-Oh! 5D's è ambientato nel futuro a Nuova Città di Domino. Diciassette anni prima, per colpa del malfunzionamento di un reattore, chiamato Ener-D all'interno della città, ha causato un forte terremoto che ha diviso la città in due parti: il Satellite, la parte fatiscente e colpita dalla povertà, e Neo Domino City, la parte più ricca e urbana. Il protagonista è Yusei Fudo, un ragazzo del Satellite. Fugge nella ricca città per cercare la libertà della sua gente e trovare Jack Atlas, il Re dei Duelli Turbo, nonché suo vecchio amico che lo ha tradito rubandogli due anni prima la Duel Runner e la carta Drago Polvere di Stelle, la quale rappresentava l'unica possibilità per Yusei ed i suoi amici di lasciare il Satellite

La storia della "scienza paranormale" segue nove individui stravaganti, collegati dal blog riassuntivo occulto "Choujou Kagaku Kirikiri Basara" gestito dalla studentessa diciassettenne del secondo anno Yuuta Gamon. Piccole incongruenze che si verificano intorno a questi nove alla fine portano a un evento più grande e inimmaginabile che può alterare ciò che è considerato buon senso in questo mondo.

Il ladro Mysterious Joker non si limita a rubare le cose. Audace e sfuggente taumaturgo, viaggia per il mondo alla ricerca di tesori con la sua compagna e cuoca Hachi. Mentre girano per il mondo, devono evitare le trappole tese dalla polizia e competere in varie competizioni per raggiungere il loro obiettivo finale, il Timeslip Treasure.

Toma Kamijo è uno studente della Città-Studio, dove le persone usano la scienza per sviluppare abilità soprannaturali. Il ragazzo ha molto cuore, fortunatamente per una giovane suora di nome Index. È in fuga da una società di maghi che brama i 103.000 volumi di conoscenza magica, che compongono l'Indice dei Libri Proibiti e sono immagazzinati nella sua memoria. Quando Index si imbatte nella vita di Kamijo, trova un fedele amico e protettore, e nonostante Kamijo sia il ragazzo più debole della Città-Studio, possiede una capacità sorprendente: l'Imagine Breaker, un potere inspiegabile immagazzinato nella sua mano destra capace di negare i poteri sovrannaturali di altri. Con scienziati e maghi che attaccano da tutte le parti, l'Imagine Breaker risulta essere un'arma molto utile, ma è la lealtà di Kamijo nei confronti di Index a rappresentare lo strumento più utile nella lotta per tenerla al sicuro.